CAPÍTULO 4 • AGENTES DE TRATAMENTO TÓPICO


Tretinoína

Retinóides são necessários para diversos processos biológicos vitais, como a visão, reprodução, metabolismo, diferenciação, desenvolvimento ósseo e embriogênese. Na literatura, o termo ácido retinóico foi utilizado como sinônimo da configuração ácido all-trans retinóico, atualmente conhecida como tretinoína 1
A tretinoína é molécula multi-funcional, que regula direta ou indiretamente processos biológicos em diversos tipos celulares, ou seja, tem atividade pleotrópica. Na pele do indivíduo adulto, os eventos induzidos incluem a expansão da epiderme e a produção de nova matriz extracelular. Tanto a epiderme como a derme são órgãos-alvo independentes. As duas populações celulares respondem com proliferação, crescimento e produção de fatores de crescimento 2,3
Existem diferentes tipos de receptores aos retinóides (RARs), com diferentes códigos genéticos correspondentes, e funções. O termo retinóide é utilizado para qualquer molécula que, por si mesma ou após conversão metabólica, liga-se e ativa os receptores, levando à transcrição de determinados genes que resultam em respostas biológicas específicas. Inclui os compostos com vitamina A naturalmente encontrados, e os análogos sintéticos do retinol. 4
Como exemplo da ação direta dos retinóides, identificou-se no gene promotor do procolágeno dos fibroblastos uma seqüência genética específica à qual se ligam fatores de transcrição produzidos pela ligação dos retinóides aos RARs. Este é um dos mecanismos de modulação da produção de colágeno pela tretinoína 5
A vitamina A é também chamada de all-trans retinol. A sua oxidação resulta na formação de um aldeído (all-trans retinaldeído), que pode ser então oxidado a ácido carboxílico, o all-trans ácido retinóico. Os termos 9-cis e 13-cis ácido retinóico referem-se a estereoisômeros nos quais a ligação dupla tem configuração cis e não trans no carbono correspondente. Os três isômeros do ácido retinóico podem ser isolados dos tecidos, e aplicados topicamente. A forma predominante na pele é o all-trans ácido retinóico 4.
A tretinoína foi utilizada a partir da década de 1960 em distúrbios da queratinização, demonstrando-se em seguida sua eficácia no tratamento da acne. No final da década de 1970, a tretinoína passou a ser utilizada no tratamento do fotoenvelhecimento, promovendo a diminuição de rugas e da pigmentação após poucos meses de tratamento. Vários estudos se seguiram, levando à aprovação da tretinoína tópica para tratamento da acne e fotoenvelhecimento pelo FDA (“Food and Drug Administration”) nos Estados Unidos. 4
Os retinóides tópicos apresentam atividade comedolítica e de normalização da descamação do epitélio folicular, conferindo, portanto, efeito profilático por meio da inibição da formação de novas lesões de acne. Retinóides inibem a síntese de lípides e queratina nas células das glândulas sebáceas humanas. Podem ser utilizados em pacientes com acne comedogênica ou inflamatória, pois a alteração do microclima dos folículos pilosos torna-os menos susceptíveis à colonização pelo Propionibacterium acnes 4.
No tratamento do fotoenvelhecimento, estudos multicêntricos demonstraram redução significativa de rugas finas superficiais, bem como melhora da hiperpigmentação, aspereza e flacidez da pele após 24 semanas de tratamento com creme de tretinoína a 0,05% 6 Pode promover a remoção de queratoses actínicas 7 Rugas finas diminuem com quatro meses de uso, e continuam a melhorar progressivamente, sendo os efeitos duradouros 8
Outras condições melhoradas pelos retinóides em estudos bem controlados são hiperpigmentação pós-inflamatória em negros, discromia em orientais, melasma e estrias recentes. Negros e asiáticos toleram bem a tretinoína tópica. Patologias com aparente melhora com retinóides, porém em estudos não tão rigorosos, são molusco contagioso, verruga, psoríase, e ictiose 4
O pré-tratamento com retinóides tópicos antes de esfoliação química ou dermabrasão aceleraria a restauração epitelial, sendo comumente realizado 9
O “peeling” de ácido retinóico é utilizado para obter esfoliação superficial (nível epidérmico), e potencializa os efeitos da tretinoína. CUCÉ et al. (2001) demonstraram que a realização de uma série de cinco “peelings” de tretinoína em concentração de 1 a 5% alcança em pacientes com fotoenvelhecimento, melasma e acne melhora clínica na textura e aparência cutânea correspondente a quatro a seis meses de tratamento tópico domiciliar. 10
HARRIS et al. (1991) descreveram o caso de paciente com pigmentação racial na qual a aplicação diária de tretinoína a 0,05% promoveu melhora nas cicatrizes secundárias à acne após quatro meses de uso diário, com aumento da elasticidade cutânea. 11
Em relação aos efeitos biológicos a nível celular, os retinóides afetam o crescimento e diferenciação celular, têm ações imunomodulatórias e alteram a coesividade celular. O efeito do ácido all-trans retinóico mais bem documentado na literatura é o estímulo à proliferação e diferenciação dos queratinócitos da camada basal, levando à descamação e renovação do epitélio 4. KLIGMAN et al. (1993) observaram aumento do número de camadas celulares epidérmicas de quatro a seis para 12 a 20 após tratamento tópico com tretinoína em pacientes com envelhecimento intrínseco, sendo os queratinócitos de tamanho e características uniformes. 12 Há dois mecanismos para o estímulo da proliferação, direto nos queratinócitos da camada basal, ou por meio da modulação de fatores de crescimento mitogênicos para as células epidérmicas 13
Efeitos da tretinoína na epiderme com fotoenvelhecimento incluem compactação do estrato córneo, deposição de glicosaminoglicanas, aumento da espessura epidérmica de 54 para 131?m, eliminação de displasias e atipias tais como queratoses actínicas microscópicas, e diminuição ou dispersão dos grânulos de melanina 11,12 Outros achados histológicos descritos incluem melhor organização do estrato de Malpighi e aumento da profundidade das cristas dermo-epidérmicas previamente retificadas 10, 12
VARANI et al. (1994), analisando a síntese da matriz extra-celular, observaram aumento maior da síntese de fibronectina em comparação ao aumento da síntese protéica como um todo. 3
A tretinoína tópica aumenta, ainda, o fluxo sanguíneo cutâneo, acompanhado por aumento do antígeno do fator de Von Willebrand na pele tratada, sugerindo fortemente aumento no conteúdo de células endoteliais na pele, ou seja, angiogênese 12
BHAWAN (1998) discute que as alterações histológicas observadas na pele tratada com tretinoína em modelos experimentais de fotoenvelhecimento são tempo-dependentes, e podem ser divididas em precoces, intermediárias e tardias. A melhora inicial das rugas finas e da textura cutânea correlaciona-se com o aumento de glicosaminoglicanas epidérmicas e compactação do estrato córneo. A hiperplasia epidérmica retorna tardiamente aos níveis pré-tratamento. Alterações dos componentes da matriz dérmica, tais como a neo-síntese do colágeno, que poderia contribuir para a manutenção do efeito benéfico observado nas rugas finas, foram observadas com tratamento prolongado. Após 24 meses, persiste a organização progressiva do colágeno, bem como a diminuição da elastose. As alterações epidérmicas precoces, portanto, revertem para o normal antes do aparecimento dos efeitos dérmicos. Estes últimos compreendem, no fotoenvelhecimento, a síntese de colágeno e elastina, componentes da matriz com ciclos biológicos mais longos na pele e, portanto, com efeitos clínicos percebidos apenas tardiamente, após um ano de uso. Em contraste, o conteúdo de glicosaminoglicanas na epiderme e derme continua a aumentar cronicamente, enquanto a melanina continua a diminuir 14
De acordo com VARANI et al. (1991) e BHAWAN (1998), as alterações provocadas pela tretinoína tenderiam à “normalização” do metabolismo e estrutura da pele. 3,14 As alterações estruturais aparentemente são direcionadas à restauração da pele ao estado pré-fotoenvelhecimento, por exemplo. Em populações celulares já proliferando rapidamente, a tretinoína não aumenta mais esta taxa.
Os efeitos adversos da tretinoína tópica são geralmente limitados à pele. O efeito mais comum é irritação cutânea local caracterizada por eritema, descamação, ressecamento e prurido. A reação é temporária, também chamada dermatite por retinóides, e mais comumente ocorre no primeiro mês de uso, sendo geralmente moderada e bem tolerada. O tratamento consiste em diminuição da freqüência de aplicação ou da dose, e associação de emolientes. 4
A reação inflamatória com a utilização de tretinoína em doses elevadas pode ser intensa, sugerindo a importância de se iniciar o tratamento com doses baixas, progredindo a concentração gradualmente. Fatores que predispõem à irritação são antecedentes atópicos e tendência a rosácea. 4,8 A concentração de 0,025% está próxima ao pico da curva de dose-resposta para o fotoenvelhecimento. Concentrações maiores podem aumentar a dermatite, sem aumentar significativamente o grau de melhora clínica 8.
Entre os efeitos adversos descritos do ácido retinóico incluem-se exacerbação temporária leve das pústulas acnéicas nas primeiras duas semanas de uso, hiperpigmentação e aumento de telangiectasias. Alguns pacientes referem sensação desagradável, como queimação, em exposição ao calor 11.
A exposição a retinóides sistêmicos é causa de aborto e malformações congênitas bem documentada. A potencial teratogenicidade da tretinoína tópica é preocupação justificada. Entretanto, a absorção sistêmica de retinóides de aplicação tópica é desprezível, correspondendo a apenas 1% do que é aplicado, e não causa alteração dos níveis plasmáticos ou efeitos adversos sistêmicos. Estudos com mulheres que por desconhecimento utilizaram tretinoína tópica no primeiro trimestre de gestação não alteraram a ocorrência de malformações. Entretanto, como nenhuma das indicações clínicas habituais oferece morbi-mortalidade para a mãe ou o feto, é prudente suspender o uso durante o período gestacional 11.
Retinóides tópicos não são carcinogênicos em humanos. Não foram observados na histopatologia efeitos adversos ou atipias na pele, mesmo após exposição prolongada 4,14.
A tretinoína pode ser formulada em emulsão ou gel de acordo com o tipo de pele do paciente. Formulações em gel-creme ou creme emoliente são bem toleradas pela maioria dos pacientes 8. A tretinoína é fotolábil, e por isso a aplicação deve ser preferencialmente noturna. Recentemente foi também formulada em veículo com microesponjas, as quais liberariam a tretinoína após localizarem-se nos folículos pilosos, com menor efeito irritativo na pele 11.
A concentração em produtos domiciliares pode variar de 0,01% a 0,1%. A dose ideal para cada paciente deve ser titulada de acordo com o grau de reação cutânea. A freqüência e a concentração podem ser aumentadas gradativamente. Para alguns indivíduos são necessárias apenas duas aplicações por semana, enquanto outros utilizam o produto diariamente 4.


Ácido glicólico
Contrastando com a vasta literatura sobre a tretinoína, poucos estudos científicos bem controlados são encontrados sobre os alfa-hidróxi-ácidos (AHA), e seu mecanismo de ação. Há relatos de melhora clínica da acne, pseudofoliculite, fotoenvelhecimento, pele seca ou xerose, hiperqueratinização, verrugas, queratoses actínicas, lentigos solares e distúrbios de pigmentação como melasma. 15,16
Em pacientes com fotoenvelhecimento, após três semanas de tratamento foi constatado aumento da hidratação da superfície cutânea e diminuição da aspereza. 15 Segundo CLARK III (1996), o ácido glicólico promove redução gradual das rítides de fino a moderado calibre em até 85%. A melhora da aspereza da pele ocorre em 91%, nas queratoses solares em 36%, e nos lentigos solares em 68%. A pele perde o aspecto “craquelado”, possivelmente por melhora da qualidade do estrato córneo.16
No tratamento da acne, a melhora clínica pode ser percebida após quatro semanas, apesar de nas primeiras duas semanas ser freqüente a exacerbação das pápulas e pústulas. Este efeito clínico é semelhante ao observado com tretinoína, e o mecanismo não é bem claro, sugerindo-se ser decorrente da extrusão de comedões ou lesões inflamatórias em fase inicial. A diminuição dos poros foliculares é efeito observado por alguns autores, mas controverso na literatura 16.
Os AHA têm efeito queratolítico, reduzindo a espessura do estrato córneo e a coesão dos queratinócitos. O estrato córneo apresenta descamação microscópica já nas primeiras 24 horas de uso 17.
A análise histológica após três semanas de tratamento revela, além da redução da espessura do estrato córneo, espessamento da epiderme, aumento do conteúdo de glicosaminoglicanas e deposição de colágeno. Estes efeitos são maiores com concentrações progressivamente mais altas, bem como com pH entre 3,8 e 4,4. 15
A aplicação de AHA em alta concentração (25%) por seis meses promove aumento significativo da espessura da epiderme e derme papilar, eliminação das atipias de células basais, dispersão dos grânulos de melanina e melhora do padrão de cristas da junção dermo-epidérmica, sem sinais de inflamação ou edema, segundo DITRE et al. (1996).18 A substância amorfa intercelular encontra-se aumentada na derme papilar, bem como as fibras colágenas, estas últimas não significativamente. Estes autores sugerem aumento da síntese de glicosaminoglicanas e possivelmente fibras elásticas. À microscopia eletrônica houve diminuição do número de desmossomos e da agregação dos tonofilamentos, com alterações nas fibrilas de ancoragem dos queratinócitos 18.
Os efeitos mais pronunciados dos AHA são observados na epiderme, porém os achados clínicos sugerem a presença de efeito direto na derme. A produção de procolágeno por fibroblastos normais em cultura aumentou 10 vezes após incubação com ácido glicólico, indicando efeito estimulatório direto, e não dano inespecífico aos fibroblastos. 19
O ácido glicólico é freqüentemente utilizado em associação a agentes clareadores tais como ácido kójico e hidroquinona, potencializando o efeito destes agentes.
Não se descarta possível efeito direto despigmentante do ácido glicólico na pele. Observa-se clareamento após tratamento exclusivamente com ácido glicólico, decorrente possivelmente da epidermólise de células cronicamente pigmentadas, seguida pela restauração com queratinócitos não pigmentados, e tratados simultaneamente com fotoproteção 17.
A melhora em cicatrizes atróficas de acne foi observada por WANG et al. (1997), sendo, porém, discreta e lenta. 17 O tratamento prolongado com ácido glicólico, na forma domiciliar e potencializada por “peelings” periódicos, promoveu espessamento da derme melhorando as cicatrizes.
Formulações para uso domiciliar devem ter o pH semi-neutralizado, entre 4,2 e 5,6; enquanto a concentração deve ser a maior tolerada pelo paciente, podendo variar de 4 a 20%. No tratamento do fotoenvelhecimento, utiliza-se ácido glicólico a 4% em indivíduos com pele sensível, e 8 a 10% para a maioria dos tipos cutâneos. O veículo pode ser creme, em pacientes com pele seca, e loções ou gel para pele oleosa 15
Efeitos adversos incluem eritema, sensação de queimação e descamação na fase inicial de tratamento. Características cutâneas que predispõem a complicações incluem pele fina, seca, jovem, sexo feminino, medicações foto-sensibilizantes, tendência a melasma e exposição solar 15
Em concentrações elevadas, pode ocorrer epidermólise. Utilizado em populações asiáticas, fototipo cutâneo IV*, apresenta efeitos colaterais em 5,6% dos pacientes, incluindo hiperpigmentação pós-inflamatória, herpes simples e irritação da pele. 17


Associação tretinoína/ácido glicólico
A tretinoína e o ácido glicólico são freqüentemente associados em regimes de preparo da pele para a realização de “peelings”. De acordo com vários autores, esta combinação melhora acne e fotoenvelhecimento mais que cada um dos agentes isoladamente 9,12
Há pouca informação sobre a compatibilidade destes agentes em uso concomitante. A maioria dos autores prefere a utilização dos ácidos em produtos separados. No fotoenvelhecimento, a aplicação de loções de ácido glicólico a 8% pela manhã e creme com tretinoína 0,05% à noite apresenta boa tolerância e resultados. A associação dos ácidos glicólico e retinóico é considerada segura e efetiva também no tratamento da acne.
Esta associação pode ser ainda combinada a agentes clareadores, como ácido kójico ou hidroquinona, potencializando o efeito de clareamento em hipercromias.


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